何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海（hǎi）马（mǎ）依赖性学习和记忆
N6-甲基（jī）腺苷(m6A)是哺乳（rǔ）动（dòng）物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白调控修饰转录的目（mù）的和功能。在神（shén）经系统中，m6A数量丰富，功能多样。在之前的（de）研究中（zhōng）人们得知，m6A标（biāo）记不同生理过程中协调降解的mRNAs组（zǔ），但是，在（zài）体内（nèi）m 6A和mRNA翻译（yì）的相关性仍然是未知的。
本文中，研究人员（yuán）发现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海（hǎi）马体神经（jīng）元（yuán）刺激反应的转录的蛋白（bái）翻（fān）译，从而促进学习和（hé）记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显（xiǎn）示学习和记忆缺陷以（yǐ）及海马突触（chù）传递受损。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲（qiāo）除小鼠海马体中（zhōng）的再表达，可以修复行为和突触缺陷，而海马体上特异性精（jīng）确敲（qiāo）除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶复合物中的催化组分）则重现为（wéi）海马体缺乏症（zhèng）。海马体上mRNAs的（de）YTHDF 1结（jié）合位（wèi）点和m6A 结（jié）合（hé）位点（diǎn）确定了关键的神经元（yuán）基因。新生蛋白标记和海马体神经元系绳报告试（shì）验表明（míng），YTHDF 1以神经元（yuán）刺激依赖的方式促进蛋（dàn）白质合（hé）成。总之（zhī），YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的反应，这（zhè）一过程有助于学习（xí）和（hé）记忆（yì）。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结（jié）构（gòu）示意图。
研（yán）究证明，YTHDF 1的缺（quē）失损（sǔn）害了海马体（tǐ）突触的基础传递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加速新的（de）蛋白（bái）质合成，这是突触可塑性（xìng）和记忆形成（chéng）的（de）长期（qī）变化（huà）所（suǒ）必（bì）需（xū）的；Ythdf 1-KO小鼠（shǔ），刺激依（yī）赖的蛋白质合成减弱（ruò），导致（zhì）突触强化效率（lǜ）较低，达到记忆形成阈值（zhí）的可能性较低。m6A对翻译的促进作用可（kě）能是通过刺激诱（yòu）导，如（rú）文（wén）中对YTHDF 1的（de）作用，这可（kě）能代表RNA甲基化依赖的（de）翻译调节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一（yī）种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变（biàn）有（yǒu）关，包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许多针对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（jì）（TKIs）已（yǐ）进入（rù）临床，但迅速获（huò）得对TKIs的（de）抵抗（kàng）是成（chéng）功治疗白血病的主要（yào）障碍（ài）。最常被引用的机制是获得性药物抗性突变，其损害药物结（jié）合或绕过（guò）抑制（zhì）的RTK信号（hào）传导。然而，这不（bú）足以揭示药物暴露后TKI耐药性（xìng）的出现（xiàn）相对迅速的情况。在“药物假期（qī）”之后，抗性表型是可（kě）逆的。许多具有抗性的患者也仅（jǐn）表达天然激酶（例如（rú），BCR / ABL）或（huò）已经（jīng）激活平（píng）行途径（jìng），涉及癌（ái）基因的过度（dù）简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的研究结果已经（jīng）将获得性TKI耐药性与肿（zhǒng）瘤内的细胞异质性和（hé）表观基因组构型的动态变异联系（xì）起（qǐ）来。据推测，异质性肿瘤细胞群中不（bú）同（tóng）的（de）表观（guān）遗传模式可（kě）以在（zài）细胞命运决定基因的表达（dá）中产生多样（yàng）性（xìng）。通过药物（wù）选择（zé）可以迅速发展。然（rán）而，TKI抗性中关键（jiàn）表观遗传（chuán）事件的描述远未完成。
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是哺乳动（dòng）物mRNA最常（cháng）见的上皮（pí）转录组修饰.14,15,16它由甲基转移（yí）酶复合（hé）物（如METTL3-METTL14）安装，可被（bèi）去甲（jiǎ）基化酶清除（chú）（如FTO和（hé）ALKBH5）。虽（suī）然任何特定m6A残（cán）基的（de）确切作用尚不清楚，但21个丰富（fù）的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格调（diào）节mRNA稳定性（xìng），剪接和（hé）/或蛋白质翻译（yì），从而（ér）影响（xiǎng）基因表（biǎo）达。一（yī）致地，沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或（huò）FTO的敲低改变m6A丰度，重新建模（mó）基因（yīn）表达谱（pǔ）和（hé）/或转录物的可变（biàn）剪接模（mó）式（shì）。
尽管最近关（guān）于（yú）角色的工作m6A在各种（zhǒng）生物学过程（chéng）中的作用，m6A甲基（jī）化是否以（yǐ）及如何调节（jiē）TKI选择下的细胞（bāo）命（mìng）运决定仍然未知。我（wǒ）们假设，暴露于（yú）TKI后，m6A甲基化的可逆（nì）性质使得携带m6A位（wèi）点的一组（zǔ）增殖（zhí）/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而帮助细胞亚群逃避（bì）TKI介导的（de）杀（shā）伤。为了测（cè）试这（zhè）一点，我们模拟并表征了不同（tóng）白血病模型中的TKI抗性，并直接在白（bái）血病细胞的（de）转录组中定位（wèi）m6A。我们的研究结果表明，内在和（hé）诱导型FTO-m6A轴（zhóu）作为表征白血病细胞异质性的新标记（jì），以及（jí）白（bái）血病细胞产（chǎn）生TKI抗性表型的广泛防御（yù）机制。我们的发现（xiàn）确定（dìng）了针对（duì）FTO-m6A轴预防/根除获（huò）得性TKI耐药（yào）性的可行性。
研究人员的（de）研究结果（guǒ）显示在酪氨酸激酶抑（yì）制剂（TKI）治疗期间开发抗性表型（xíng）取决于白血病（bìng）细（xì）胞（bāo）中（zhōng）FTO过表（biǎo）达导致（zhì）的m6A减少。这（zhè）种失调（diào）的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中（zhōng），这些细胞（bāo）群具有遗传同质性，并且响（xiǎng）应TKI处理是可诱导/可逆（nì）的。具有mRNAm6A低（dī）甲基化和FTO上调的细胞在（zài）小鼠中表（biǎo）现出更高的TKI耐受性和（hé）更高的生（shēng）长速率。通过FTO失活的（de）m6A甲基化（huà）的遗传或（huò）药理学恢复使得对TKI敏感的抗性细（xì）胞。
从机制上讲，FTO依赖（lài）性m6A去甲基化增强了携带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合（hé）成增加。我（wǒ）们的研究结果确定了（le）m6A甲基化在调节细胞命运决定（dìng）中的（de）新功能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状（zhuàng）态的额外表观遗传驱动因子（zǐ），为癌症（zhèng）中的耐药性提供（gòng）了机（jī）制典型范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的皮质神经（jīng）元（yuán）的发（fā）生
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转移酶复（fù）合物催化（huà）产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部（bù）修（xiū）饰。 m6A是否调节哺乳动（dòng）物（wù）的大脑发育是未知的（de）。在这里，我们显示胚（pēi）胎（tāi）小鼠脑（nǎo）中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺（quē）失，延长了神（shén）经胶质细胞的细胞周期，并将皮质（zhì）神经发生延伸到出生后（hòu）阶（jiē）段；通过Mettl3敲（qiāo）除，也得到了类似（sì）的现象。胚（pēi）胎小鼠（shǔ）皮层的m6A测序显示，m6A主要富集在转录因子，神经发生，细胞周（zhōu）期和神经元分化的mRNA中，m6A标（biāo）记促（cù）进（jìn）其衰老。进一步的分（fèn）析发现皮质神（shén）经干细胞中以前未（wèi）被（bèi）认可的转录模式中，m6A信号也（yě）调节（jiē）前（qián）脑组织（zhī）中的人皮质神经发生（shēng）。小鼠与人类皮质神经发生（shēng）之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比较，揭示了人（rén）特异性m6A标（biāo）记的（de）转录本与脑障（zhàng）碍风险（xiǎn）基因相关。
亮（liàng）点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞（bāo）的细胞周期延长；
经过比（bǐ）较小鼠及（jí）人类的m 6 A图（tú）谱，呈现出保守及独特（tè）性；
m 6 A促进（jìn）标记的神经发生相关的转（zhuǎn）录本被（bèi）延迟降解；
转录本的提前印记对于（yú）神经元（yuán）的发生（shēng）是必需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细（xì）胞核和细（xì）胞质中介导的（de）差异m6A，m6Am和m1A去（qù）甲基（jī）化
已经提出（chū）脂肪（fáng）量（liàng）和肥胖相（xiàng）关蛋白（FTO）通过全基因组关联研究（GWAS）与（yǔ）人类肥胖相关联。已显示（shì）FTO的遗传变异与食物摄入增加有（yǒu）关，而FTO中的功能（néng）丧失突变导致严重的（de）生长迟缓和CNS缺陷。
由于这些（xiē）有趣的表型（xíng），已经（jīng）广（guǎng）泛致力于鉴（jiàn）定底物和（hé）理解FTO的生物学功能。FTO被鉴（jiàn）定为第一种RNA去甲基化酶，其在体外（wài）和细胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）甲基化的逆转（zhuǎn）。 m6A是哺乳动物（wù）mRNA中最丰富（fù）的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体（tǐ）外底物，最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去（qù）除m6Am的（de）功能（néng）相关性尚未得到充分探索。
在（zài）该项研究组中，何川研究组证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷酸化RNA中有效地去甲基化（huà）m6A和m6Am。何（hé）川研究组发（fā）现细胞核和细胞质中的FTO定位在细胞类型（xíng）之间变化（huà），并且（qiě）FTO在细胞核和细胞质中具有不同的（de）底物库。何川研究组进一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及（jí）小核（hé）RNA（snRNA）中的内部和（hé）帽m6Am。该研（yán）究提供了迄今为（wéi）止FTO介（jiè）导的RNA去（qù）甲（jiǎ）基（jī）化的最全（quán）面的景（jǐng）观。它（tā）揭示了由FTO介（jiè）导的核与（yǔ）细胞质去甲基化所赋予的先（xiān）前未被（bèi）认可的空（kōng）间（jiān）调节，其对（duì）靶RNA发挥不同（tóng）的作用（yòng）。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌（ái）的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的信使RNA修饰形式。这种修（xiū）改是可逆的，其生物学效应主要（yào）是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的（de）。所谓的（de）“写入”复（fù）合（hé）物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转（zhuǎn）移酶，还包括其他调控因子（zǐ）亚单（dān）元，作（zuò）用是催化m6mRNA甲（jiǎ）基化。至少有两（liǎng）种橡皮（pí）擦（cā）酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋白质锁识别，该（gāi）蛋白可以调节mRNA前处（chù）理、翻译和退化（huà）。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是必不可少的（de）。m6A甲基化的缺（quē）陷影响很多的生（shēng）物过程。特别的是（shì），m6A mRNA甲基化（huà）通过影响细（xì）胞分化过程中mRNA的转（zhuǎn）换而调节干细胞的自我更新和分化，并在胚胎发育（yù）过程中对转录组（zǔ）的转换起重要（yào）作（zuò）用（yòng）。与（yǔ）这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种（zhǒng）癌症发生和发展（zhǎn）的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌（ái）细胞生长和增（zēng）殖有着重要影（yǐng）响。不过（guò），m6A甲基化（huà）如（rú）何影（yǐng）响细胞生长，哪（nǎ）些（xiē）基础途径和机制介导这些变化仍未完（wán）全阐明。本文研究子宫内膜（mó）癌中的（de）这个问题，其中（zhōng）测序研究发（fā）现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突（tū）变。研究人（rén）员发现（xiàn）与对应（yīng）的正常子宫内（nèi）膜（mó）相比，约有70%的子宫内（nèi）膜（mó）肿瘤细胞中m6A甲基（jī）化（huà）有（yǒu）减少的趋势。这些减（jiǎn）少（shǎo）的m6A甲基化可能是（shì）由METTL 14的（de）突变或降（jiàng）低METTL 3甲基（jī）转移（yí）酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调（diào），降低m6A mRNA在子宫内膜癌（ái）细胞中的水平，可促进体外（wài）和（hé）活（huó）体细胞增殖（zhí）和致瘤性。子（zǐ）宫（gōng）内膜癌（ái）患（huàn）者肿（zhǒng）瘤和细（xì）胞系的m6A -seq特征显（xiǎn）示（shì）m6A mRNA甲基（jī）化可以通过改变影响AKT信号通路的关（guān）键酶的表达来促进（jìn）细胞增殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基化减少引起的增殖增加。这（zhè）些结果共同表（biǎo）明了m6A mRNA甲基化为（wéi）子宫内膜癌（ái）的致癌机制，m6A甲基化可以作为AKT信号调节（jiē）因（yīn）子。
正常子（zǐ）宫内（nèi）膜（左（zuǒ））和子宫（gōng）内膜（mó）癌（右）
这些发现可能适用（yòng）于（yú）子（zǐ）宫内膜（mó）癌以外由AKT信号增（zēng）强所导致（zhì）的（de）其他癌症。其他类型可以（yǐ）通过（guò）AKT激活（huó）的肿（zhǒng）瘤可以利用（yòng）异常的RNA甲基（jī）化来获得生存和（hé）生（shēng）长优势。事实（shí）上，也有其（qí）他（tā）研究观察到（dào）干（gàn）细胞（bāo）和癌细胞的增殖随着（zhe）m6A甲基化（huà）的减少而增（zēng）加（jiā）。当这篇论文被审查时（shí），据报道，m6A甲（jiǎ）基化（huà）会（huì）影响AML中（zhōng）AKT的活性（xìng），以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然本文的结果（guǒ）表明m6A甲基化促进子宫内（nèi）膜肿瘤发生，其（qí）他癌（ái）症也（yě）与METTL 3高表达和m6A甲基化增加（jiā）有关，也可能涉及不（bú）同（tóng）的机制。然而，我们的（de）结果表明（míng），通过m6A甲基化调节AKT的活性，可能是（shì）一种影响（xiǎng）一系列其他生（shēng）物过程的一般生长控制机制，这将（jiāng）是未（wèi）来探索的一个新（xīn）方向（xiàng）。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小（xiǎo）鼠胚胎干细胞自我更新
基（jī）因表达调控是生命活动（dòng）的核心事件之（zhī）一。RNA化学（xué）修饰是基因表达调控的（de）重要手段（duàn）。RNA m6A修饰广泛（fàn）存在于病毒（dú）、细菌、单细胞生物（wù）和酵母等多个物种中，是真（zhēn）核生物mRNA上发生最为广泛的内部化学修饰（shì）。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定（dìng）性、剪接加工、转运以及翻译（yì）等（děng）一系列（liè）mRNA加工代（dài）谢过程，对mRNA的命运（yùn）决定发挥重要作用。越（yuè）来（lái）越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修（xiū）饰在（zài）细胞分化（huà）、生物个体发育及（jí）癌症（zhèng）疾病发生等一系列生命过程中具有重要作用（yòng），成为近年（nián）来表观转录组（zǔ）学（xué）的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动（dòng）物细胞中（zhōng）约25%的（de）mRNA有m6A修饰，围绕该（gāi）修饰的甲基转移酶复合物、去甲基转移酶和（hé）识别蛋白的研究较多，但是参与该修（xiū）饰的调（diào）控蛋白（bái）以（yǐ）及该修饰（shì）的位点特异性调控机制依然不完全清楚。在该论文中（zhōng），研究者报道了（le）Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成（chéng）员。研究发现（xiàn），在小（xiǎo）鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且这些（xiē）下降的m6A主（zhǔ）要发生在mRNA的3’端非（fēi）编（biān）码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在于一（yī）个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研（yán）究中发现Zc3h13对m6A的调节是通（tōng）过（guò）控制复（fù）合（hé）物（wù）成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞（bāo）定位而发（fā）生作用的。抑制Zc3h13表达（dá）导致复合物成员WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋白发生（shēng）由细胞核向细胞质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制（zhì）m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更（gèng）新
有意（yì）思的是（shì），在细（xì）胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提示了Zc3h13在该复（fù）合（hé）物的细胞定位中具有独特的作用；同时，也为揭示（shì）m6A 修饰的特异调控机制提供了（le）线索。此外，研究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠（shǔ）胚（pēi）胎干细（xì）胞的自我更新潜能并促进细胞（bāo）的分化，为m6A途径调节小鼠胚（pēi）胎干细胞（bāo）的多潜能性提供了进一（yī）步的证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建波副研究员、施扬教授、石（shí）雨江教授（shòu）和芝加哥大学何川教授为论文的共同通讯作（zuò）者。复旦大学生物医（yī）学研究院博士（shì）研究生（shēng）温菁、吕（lǚ）瑞途和（hé）博（bó）士后马（mǎ）红辉为论文的共同第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特（tè）征是人类癌症的（de）诊断（duàn）生物标（biāo）志（zhì）物
DNA修（xiū）饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）是（shì）已（yǐ）知影响哺乳动（dòng）物基因表达的表观遗传学标记。鉴于（yú）它（tā）们在人类基因（yīn）组中的广泛分布特性，与基因表达密切相关和高度的化学稳定（dìng）性，这些DNA表观遗传标记（jì）可以作为癌症（zhèng）诊（zhěn）断的理想生物标（biāo）志物。利用（yòng）高度（dù）敏感（gǎn）和（hé）选择性的化学标记（jì）技术，何川等人（rén）在这（zhè）里收集了最近诊断患有结直肠癌，胃（wèi）癌，胰腺（xiàn）癌，肝（gān）癌或甲状腺癌（ái）的患者和来自90个（gè）健康个体的正常组织样品，进（jìn）行对循（xún）环无细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去（qù）甲基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性（xìng）区域，与（yǔ）开放的染色质和活性组蛋白修饰相一（yī）致。在cfDNA中（zhōng）鉴定出可靠的癌症相关的5hmC标签，这是特定（dìng）癌症类型的特征。基于5hmC的（de）循环cfDNA生物标志物（wù）对结肠直肠癌和胃癌（ái）具有高度预测性（xìng），优于常规生物（wù）标志物，与来自组（zǔ）织活检的5hmC生物标志物相当（dāng）。因此（cǐ），这种新的策略可以（yǐ）导致（zhì）从血液样本的分析中发（fā）展有效的，微创的癌症诊断和预后（hòu）方（fāng）法。
癌细胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲（jiǎ）基化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响（xiǎng）基因表达的公认的表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺（bǔ）乳动物（wù）发育（yù）和（hé）细胞分化以及癌症发生，进展和治疗反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中（zhōng）的活性去甲基化是由将（jiāng）5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转（zhuǎn）化（huà）为5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化，而且还（hái）是一个相对稳定的（de）DNA标记，具有不（bú）同的表观遗（yí）传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物（wù）细胞和组织中最近的全基（jī）因组测序图谱支持其作为基因表达的标（biāo）记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启（qǐ）动子富集，5hmC的变化与基因表达水平的（de）变化相（xiàng）关【22,23】。
高通量测序（xù）
来自循环血液中（zhōng）不同组织的无细（xì）胞（bāo）DNA（cfDNA）的发现对临床具有（yǒu）革命性的（de）潜在应用【24】。基于液体活检（jiǎn）的生物标志物和检测工具与现有的诊断和预（yù）后方法相比具有显著的优势，包括微创。因此，他们具有成（chéng）本（běn）效益的潜（qián）力，可以促进更高（gāo）的患者依从性和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的（de）cfDNA中，检（jiǎn）测5hmC的生物（wù）标志物
肿（zhǒng）瘤（liú）相关的cfDNA体细胞突变（biàn）已经显示与肿瘤组织共享，尽管低的（de）突变频率（lǜ）和缺乏来源（yuán）组织的信息阻碍了检（jiǎn）测的敏感性。 5mC和5hmC来自液体（tǐ）活组织检查的cfDNA可以作为平行或更有价（jià）值的生物标志物，用于人类疾（jí）病的（de）非侵入性诊断和预后（hòu），因为它们概括了（le）相关细胞状态中的基（jī）因表达变（biàn）化。如果可以灵敏地（dì）检测这些胞（bāo）嘧啶修（xiū）饰（shì）模式，则可以鉴定疾病特（tè）异性生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集（jí）
高通量测序是检测全（quán）基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平台。全基因（yīn）组亚硫酸（suān）氢盐（yán）测序或替代方法已应用于生（shēng）物标志（zhì）物研（yán）究【26-28】。组织和癌症特异（yì）性甲基化（huà）位点在跟踪来（lái）自循环血的（de）来（lái）源（yuán）组织中（zhōng），表现出有（yǒu）希望的潜力（lì）。然而，5mC主要作为人类基因组中高背景水平的（de）抑制（zhì）性标（biāo）记，并且其用亚硫酸（suān）氢盐处理的（de）测序（xù）一直受到广泛的DNA降解。利用羟甲基的存（cún）在（zài），选择性化学标记（jì）可应用于（yú）使用低水（shuǐ）平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建立了5hmC临（lín）床诊（zhěn）断技术，用于（yú）cfDNA 5hmC分析（xī）。显示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富集，是（shì）实体瘤的优秀标记。
胰腺癌（ái）5hmC分（fèn）布状况
癌症cfDNA的动态在（zài）很大程（chéng）度（dù）上还不清楚（chǔ）。在简化的模型（xíng）情况下，肿瘤组织的gDNA被（bèi）释放到血浆中（zhōng）并且经（jīng）历降解，达（dá）到与（yǔ）来自（zì）正常健康组织的背景cfDNA类（lèi）似（sì）的平衡（héng）。基因座特异性5hmC修饰似乎是（shì）5hmC水（shuǐ）平的主要决定因素，具有组织特异（yì）性，然后癌症状态增加额外（wài）的变（biàn）化层。这些组织，以及（jí）在较小的程度上肿瘤组织释（shì）放的DNA中的癌症（zhèng）特异性信号，略微改（gǎi）变（biàn）背景血浆cfDNA的（de）5hmC修饰谱。从肿瘤组织中（zhōng）释（shì）放的（de）cfDNA越多，转（zhuǎn）移越大（dà），给（gěi）区分肿瘤来源的生物（wù）学和临（lín）床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整（zhěng）合来自不同（tóng）组织类型的（de）gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标志物的疾病特异性的未来评估，将（jiāng）是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状（zhuàng）况
此（cǐ）外，实体瘤由癌干（gàn）细胞（bāo）和癌细胞组成，在由白细胞，间充质细胞和细胞（bāo）外（wài）基（jī）质构（gòu）成的微环境中。肿瘤（liú）进（jìn）展启动了以缺氧和血（xuè）管形成为特征（zhēng）的局部环境的（de）变化梯（tī）度。在生（shēng）长（zhǎng）的肿（zhǒng）瘤及其（qí）周围的细胞内，可能存在（zài）广泛的变（biàn）异性，使（shǐ）得某些类型的细胞倾（qīng）向于凋（diāo）亡并将DNA释放（fàng）到循环中。
血浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变化的起源
何川等研（yán）究组预计（jì）在血浆cfDNA中观察到的5hmC的（de）癌症相关变化是由肿瘤（liú）组织内（nèi）或周围的不同组细胞贡献的。肿瘤（liú）相关组织（zhī）的单细胞或细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细胞类型标记物，将揭（jiē）示（shì）这些修饰（shì）的细（xì）胞特异性的程度和分布（bù），并进一步阐明有助于（yú）在血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变化（huà）。这是这个学科所（suǒ）要达到的意图，同时也是未来的（de）发展方向。
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